O que é a coreia de Huntington?
A doença de Huntington é uma patologia neurodegenerativa devastadora. Afeta o cérebro e mais particularmente os neurônios do corpo estriado, estrutura envolvida nas funções motoras, cognitivas e comportamentais. Seus sintomas – coreia, rigidez muscular, comprometimento das funções executivas que permitem a realização de tarefas cotidianas, irritabilidade, etc. – progridem de forma irregular até que o paciente perca a autonomia e morra.
No centro desta doença: a proteína Huntingtina, que é defeituosa nestes pacientes. Mas por que? Quando mutado, o gene (HTT) que codifica esta proteína apresenta um número muito grande de repetições da mesma sequência, podendo chegar a várias dezenas ou mesmo centenas. Isto resulta na formação de proteínas de caça anormalmente longas. O risco de desenvolver a doença depende justamente do número de repetições dessa pequena parte (chamada CAG).
As Huntingtinas mutadas interagem de forma anormal com as proteínas do neurônio e se agregam devido à sua má conformação. Se a aglomeração de proteínas permite que a célula se livre de moléculas tóxicas, alguns pesquisadores se perguntam sobre os danos que esses agregados poderiam causar no neurônio antes de serem reciclados.
Para que é utilizada a proteína “huntingtina”?
A Huntingtina tem um papel essencial no desenvolvimento embrionário e na formação do tecido cerebral. É expresso em todo o corpo e regula numerosos mecanismos de manutenção celular. “Na doença de Huntington, esta proteína sofre mutação e, portanto, desempenha suas funções apenas de maneira imperfeita.“, indica o Inserm. Entre outras coisas, ele não carrega mais BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) suficiente, substância necessária para a sobrevivência dos neurônios. “Esta mutação tem grande impacto na expressão dos genes da célula, na dinâmica das proteínas, nos meios de transporte e na comunicação intercelular, como as mediadas por vesículas, por exemplo. resume Christian Néri.
Expansão somática, no cerne da doença
Há quase um ano, um estudo de Nathaniel Heintz publicou um resultado surpreendente: o número de repetições CAG no gene aumenta ao longo da vida. Um processo conhecido como expansão somática. Em seu novo trabalho, a equipe de Steve McCarroll conseguiu confirmar esses resultados estudando neurônios de pacientes post-mortem. “Inicialmente, as pessoas afetadas apresentam pelo menos 40 repetições, mas no final da vida podem haver centenas. relatam os autores do estudo. Como isso é possível?
Os neurónios não se dividem, mas podem reparar-se a si próprios e, na coreia de Huntington, esta reparação não funciona bem. “Quando há muitas repetições em um gene, os neurônios tentam reparar seu DNA. O problema é que quanto mais longa for essa sequência, maior será a probabilidade de as enzimas de reparo promoverem erros e aumentarem o número de repetições. Isto é exactamente o que acontece ao longo da vida de uma pessoa com doença de Huntington. analisa Christian Neri. Além de um certo limite, o neurônio é interrompido e morre.
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Este limite é um ponto-chave nos debates científicos atuais sobre esta doença: a partir de quantas repetições o neurônio sofre um grave problema de toxicidade? Estudos de Nathaniel Heintz sugerem um limite em torno de 80 repetições. Mas o novo estudo de Steve Mc Carroll perturba este padrão: são necessários 150. Graças a técnicas de ponta, foram capazes de estudar a expressão de todos os genes nos neurónios-alvo. Resultado: abaixo de 150 repetições, não há anormalidade na expressão de outros genes.
A toxicidade da Huntingtina mutada desenvolver-se-ia, portanto, mais tarde do que se imaginava anteriormente. “Esta é uma possível explicação para as dificuldades encontradas nos estudos de tratamentos destinados a bloquear a expressão da Huntingtina: muito poucas células apresentam a versão tóxica da proteína num determinado momento porque o número de repetições não aumenta em todas. neurônios. Portanto, os tratamentos podem não ter efeito terapêutico na maioria das células. diz a equipe de McCarroll.
No entanto, vários estudos em ratos revelam anomalias sistémicas abaixo deste limite: alteração na expressão genética, perturbação da dinâmica das proteínas e dos diferentes organelos do neurónio… Então, como podemos explicar a disfunção dos neurónios antes deste limiar de 150 ensaios? ?
Duas causas na disfunção neuronal
“Este trabalho baseia-se na proteína Huntingtina mutada, mas não podemos esquecer que a doença é causada por dois factores: a Huntingtina mutada que pode causar danos, mas também a perda da sua versão normal!” lembra Christian Neri. Na verdade, dos dois alelos (versão de um gene) da proteína, um dos dois está mutado. Existe, portanto, metade da quantidade normal de Huntingtina nos neurónios das pessoas afectadas. Esta perda da função normal também causa distúrbios, uma vez que a Huntingtina tem efeitos neuroprotetores. “O desafio agora é compreender cada mecanismo, se é principalmente devido à perda da Huntingtina normal ou à toxicidade da Huntingtina mutada. esclarece o biólogo. Desvendar as consequências de uma ou de outra é um grande e essencial desafio para ver com clareza as soluções terapêuticas a implementar.
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Caminhos terapêuticos
Atualmente, essas vias terapêuticas baseiam-se em três abordagens principais. Por um lado, bloqueando a expressão da caça que tem limites. “Muitos investigadores pensam que bloquear tanto a expressão da Huntingtina normal como a da Huntingtina mutada é arriscado porque o risco é perder de um lado o que se ganha do outro. O bloqueio seletivo da Huntingtina mutada tem outras limitações, particularmente técnicas. Em todos os casos, coloca-se a questão da eficácia no que diz respeito ao número de neurónios que se encontram na fase de hipertoxicidade. Pode ser necessário combiná-lo”, resume Christian Neri.
Outra abordagem muito recente consiste em bloquear a expansão somática, ou seja, o prolongamento do número de repetições no gene mutado. Para fazer isso, os laboratórios estão trabalhando para inibir certos mecanismos de enzimas de reparo do DNA. “O facto é que existem certamente anomalias nos neurónios que se devem quase exclusivamente à perda da função da caça normal”lembra o pesquisador. “É por isso que uma terceira opção terapêutica está ganhando força hoje: a terapia de compensação. Consiste em restaurar as capacidades funcionais de resistência dos neurônios o mais precoce e eficazmente possível.”
Os neurônios têm muitos mecanismos de resposta ao estresse, que foram enfraquecidos ou mesmo desligados à medida que a doença progride. A sua reativação permitiria compensar os desequilíbrios funcionais observados na doença de Huntington, para retardar a progressão da doença. “Esta doença é absolutamente terrível e atrasar os seus sintomas, mesmo que por alguns anos, seria um enorme passo em frente. A exploração terapêutica das descobertas sobre a expansão somática e a perda de resiliência neuronal são vantagens adicionais para os investigadores e esperanças adicionais para os pacientes e suas famílias. conclui Christian Neri.
